Les médicaments anti-obésité ne suffiront pas à résoudre la crise du surpoids

Semaglu­tide, Ozem­pic, Wegovy… Ces médica­ments ont fait la une de nom­breux jour­naux récem­ment, car ils ont don­né des résul­tats promet­teurs pour les per­son­nes souf­frant d’obésité, que ce soit en lab­o­ra­toire ou non. Conçus pour imiter l’hor­mone intesti­nale glucagon-like pep­tide 1 (GLP‑1), ils ont été présen­tés comme des qua­si-mir­a­cles à une époque où l’épidémie d’obésité fait rage ; env­i­ron une per­son­ne sur huit vit aujour­d’hui avec la mal­adie¹. Mais ces médica­ments peu­vent-ils vrai­ment résoudre un prob­lème médi­cal aus­si com­plexe que l’obésité ?

VRAI – Lorsqu’il s’agit de médicaments agonistes des récepteurs du peptide 1 de type glucagon (GLP‑1), les avantages pour la santé sont évidents.

Les essais STEP² ont mon­tré que le sémaglu­tide, le médica­ment con­tre l’obésité qui a fait l’ob­jet d’un grand nom­bre d’ar­ti­cles dans les médias, était effi­cace. Il entraî­nait une perte de poids d’en­v­i­ron 15 % en un peu plus d’un an (68 semaines) à rai­son d’une dose heb­do­madaire de 2,4 mg.

Les médica­ments GLP‑1 améliorent claire­ment la san­té des patients au-delà de la perte de poids : ils peu­vent réduire la ten­sion artérielle, les taux de trigly­cérides, ain­si que la gly­cémie moyenne, mesurée par l’hé­mo­glo­bine glyquée, d’en­v­i­ron 1,4 %. Ils atténu­ent égale­ment les risques car­dio­vas­cu­laires. Dans le dia­bète de type 2, les médica­ments GLP‑1 sont asso­ciés à une réduc­tion de 12 à 14 %³ des acci­dents car­dio­vas­cu­laires par rap­port au place­bo. Il est intéres­sant de not­er qu’ils n’ont qu’un effet mod­este sur le cholestérol – beau­coup moins que ce que l’on pour­rait atten­dre des don­nées sur la perte de poids.

FAUX – Les médicaments à base de GLP‑1 s’accompagnent d’effets secondaires importants qui peuvent entraver la poursuite du traitement.

Les effets sec­ondaires gas­tro-intestin­aux sont les plus récur­rents. Env­i­ron 10 à 20 % des patients pour­raient souf­frir de nausées désagréables, et seule­ment la moitié d’en­tre eux ver­raient ces symp­tômes dis­paraître au bout d’un an. Les médica­ments aug­mentent égale­ment le rythme car­diaque, bien que les con­séquences clin­iques de ce phénomène ne soient pas très claires.

Le traite­ment par GLP‑1 aug­mente égale­ment le risque de cal­culs bil­i­aires⁴. Cet effet sec­ondaire est observé lors d’une perte de poids rapi­de, quelle qu’en soit la cause (par exem­ple, les régimes à très faible teneur en calo­ries). Une autre préoc­cu­pa­tion et que les mus­cles pour­raient représen­ter env­i­ron 20 à 40 % du poids per­du. De nom­breuses recherch­es étu­di­ent encore la meilleure façon de préserv­er la musculature. 

INCERTAIN – À ce jour, les avantages cliniques l’emportent clairement sur les risques potentiels.

Bien que ces médica­ments exis­tent depuis un cer­tain temps, leur util­i­sa­tion ne s’est général­isée qu’au cours des dernières années. Leur fia­bil­ité à long terme sera, par con­séquent, mieux con­nue dans les années à venir.

Cer­taines études pré­clin­iques sur des ani­maux ont sug­géré un risque légère­ment accru⁵ de can­cer de la thy­roïde, mais il n’y a pas de preuves con­clu­antes à ce sujet. Les clin­i­ciens pour­raient vouloir procéder avec pru­dence chez les per­son­nes ayant des antécé­dents, famil­i­aux ou indi­vidu­els, de can­cer de la thyroïde.

Nous devons égale­ment com­pren­dre notre « stratégie de sor­tie ». Env­i­ron deux tiers des per­son­nes repren­dront du poids après l’ar­rêt du traite­ment. Le sevrage des patients peut les aider à main­tenir les gains acquis pour leur san­té, mais il se peut aus­si qu’ils doivent con­tin­uer à pren­dre les médica­ments à long terme.

VRAI – Notre compréhension du maintien du poids corporel a énormément progressé ces 20 dernières années.

Il est clair que l’époque où l’on dis­ait que l’obésité était due à la paresse et à une mau­vaise atti­tude est révolue.

Les mécan­ismes de main­tien du poids échap­pent à notre con­science. Cela fonc­tionne de la même manière que le corps régule incon­sciem­ment la res­pi­ra­tion – vous pou­vez retenir votre souf­fle à court terme, mais le cerveau fini­ra par pren­dre le relais. De la même manière, les gens peu­vent facile­ment per­dre du poids en suiv­ant des régimes dra­coniens, mais le corps fini­ra par repren­dre le dessus à long terme. À maintes repris­es, des études diété­tiques ont mon­tré que la plu­part des gens repren­nent leur poids au bout d’en­v­i­ron un an, quel que soit le régime suivi.

Le main­tien du poids repose sur un cir­cuit neu­ronal com­plexe cen­tré sur les régions du mésencéphale et du cerveau postérieur. Ces dernières intè­grent les sig­naux liés à l’équili­bre énergé­tique et mod­u­lent l’al­i­men­ta­tion et la dépense énergé­tique. Nous savons aujour­d’hui que l’autre pièce du puz­zle est la sig­nal­i­sa­tion intesti­nale. Ces con­nais­sances nous vien­nent en par­tie de la chirurgie baria­trique. Les recherch­es ont mon­tré que ce n’é­tait pas la « mal­ab­sorp­tion » des ali­ments qui était à l’o­rig­ine de la perte de poids après l’in­ter­ven­tion chirur­gi­cale. Au con­traire, la chirurgie a déclenché la libéra­tion d’hor­mones intesti­nales, comme le GLP‑1, qui agis­sent ensem­ble pour sig­naler la satiété plus tôt.

Le sémaglu­tide exploite ces con­nais­sances sur les sig­naux intestin­aux. Il a été dévelop­pé pour imiter le GLP‑1. Il est plus effi­cace que ses prédécesseurs, dont la plu­part entraî­naient une perte de poids d’en­v­i­ron 5 à 8 %, car il a été conçu pour mieux se lier à l’al­bu­mine et résis­ter à la dégra­da­tion enzy­ma­tique, de sorte à ce qu’il puisse rester plus longtemps dans le sang.

À terme, nous pour­rons peut-être obtenir un cock­tail de médica­ments qui manip­ule par­faite­ment ces sig­naux et agit presque comme un pon­tage gas­trique médical.

FAUX – Si nous savons que le sémaglutide fonctionne, nous ne savons pas exactement comment.

Le sys­tème de main­tien du poids est extrême­ment redon­dant : si un élé­ment est blo­qué, les sig­naux emprun­tent une autre voie. Pour cette rai­son, il est dif­fi­cile de con­naître la con­tri­bu­tion rel­a­tive de cha­cun des mécan­ismes et, dans le cas de l’obésité, de savoir exacte­ment où et com­ment les sig­naux peu­vent être en cause.

Le GLP‑1 ne fait pas excep­tion. Il agit sur le cerveau, le pan­créas et l’estom­ac. Aucun de ces rôles n’est « prin­ci­pal » ou « sub­sidi­aire » pour le pep­tide. Dans l’obésité, nous savons que le GLP‑1 retarde la vidan­ge gas­trique. Nous ne savons pas exacte­ment quelle est la part de cet effet par rap­port à l’ef­fet de sig­nal­i­sa­tion hypo­thal­a­mique. Des récep­teurs du GLP‑1 ont égale­ment été trou­vés dans d’autres tis­sus comme le cœur, les poumons et les reins.

Un autre médica­ment anti-obésité, le tirzepatide, qui com­bine les ago­nistes des récep­teurs du GLP‑1 et du polypep­tide inhib­i­teur gas­trique (GIP), mon­tre égale­ment la com­plex­ité du sys­tème. Le GIP seul a un effet anti-graisse sur l’or­gan­isme. Mais lorsqu’il est asso­cié au GLP‑1, il a un effet addi­tif sur la perte de poids. Dans l’é­tude SURMOUNT⁶, env­i­ron la moitié des patients ayant reçu 10 ou 15 mg du médica­ment par semaine ont per­du env­i­ron 20 % de leur poids cor­porel en 72 semaines. On ne sait pas exacte­ment pourquoi, mais le GIP sem­ble per­me­t­tre au GLP‑1 d’oc­cu­per davan­tage les récepteurs.

INCERTAIN – Nous n’avons pas encore découvert tous les effets du GLP‑1

Bien que la perte de poids joue un rôle incon­testable dans l’amélioration de la qual­ité de la san­té liée au GLP‑1, il ne sem­ble pas que ce soit l’unique pièce du puz­zle. Une pos­si­bil­ité est que le GLP‑1 pour­rait avoir des effets anti-inflam­ma­toires qui agis­sent par­al­lèle­ment à la perte de poids.

VRAI – Un certain nombre de gènes prédisposent à la graisse.

L’épigéné­tique peut égale­ment jouer un rôle. Ce ne sont pas seule­ment les gènes que vous portez, mais la façon dont ils sont lus, qui influ­en­cent le résul­tat. Les médica­ments anti-obésité peu­vent aider à com­bat­tre les sig­naux endogènes qui aug­mentent le poids corporel.

FAUX – L’obésité n’est pas seulement liée à la génétique ; de nombreux facteurs entrent en jeu.

L’en­vi­ron­nement – y com­pris les pres­sions socié­tales, les fac­teurs socio-économiques, l’ac­cès à une ali­men­ta­tion saine et peut-être même la pol­lu­tion – joue un rôle con­sid­érable. Le pas­sage du tra­vail manuel au tra­vail sur ordi­na­teur et à une vie beau­coup plus séden­taire est un phénomène mar­quant dans toutes les sociétés.

INCERTAIN – Les médicaments GLP‑1 ne peuvent pas faire tout le travail.

Il faut que la société s’at­taque à l’en­vi­ron­nement obé­sogène que nous avons réus­si à créer au cours des 30 à 40 dernières années. Si l’on en arrive à ce que toutes les per­son­nes souf­frant d’obésité, voire de sur­poids, pren­nent ce médica­ment, on perdrait alors de vue cet objectif.

Marianne Guenot