Comment les perturbateurs endocriniens dérèglent le développement du cerveau

En per­tur­bant l’interaction entre des neu­rones et leurs astro­cytes, les molécules dérivées de la pétrochimie exerçant une activ­ité endocrine per­turbent à la fois la fonc­tion repro­duc­trice et le développe­ment du cerveau.

Le cerveau est com­posé de deux prin­ci­pales familles de cel­lules : les neu­rones, qui réalisent l’activité cérébrale pro­pre­ment dite, et les cel­lules gliales, notam­ment les astro­cytes, qui mod­u­lent le fonc­tion­nement des pre­miers. Cette régu­la­tion est essen­tielle au cours du développe­ment, mais elle peut être altérée par des pol­lu­ants, comme les per­tur­ba­teurs endocriniens qui ont envahi notre environnement. 

Tout se joue au niveau de l’hypothalamus. Cette struc­ture, située au cœur du cerveau, à l’interface entre le cor­tex et la moelle épinière com­mande la sécré­tion des hor­mones gonadotropes, LH et FSH, qui assurent, au cours du développe­ment, la crois­sance des gonades, les organes qui pro­duisent les gamètes.

Une fois for­mées, celles-ci vont sécréter des hor­mones stéroï­di­ennes, qui sont à leur tour détec­tées par l’hypothalamus. Grâce à cette boucle, le cerveau est ain­si infor­mé sur l’état de matu­rité du sys­tème repro­duc­teur des mam­mifères. Après la puberté, cette boucle régule le cycle men­stru­el chez la femme et la pro­duc­tion de sper­ma­to­zoïdes chez l’homme.    

Ce sys­tème repose sur une poignée de neu­rones dans le cerveau – on en compte seule­ment 2 000 chez l’humain et 800 chez la souris – qui libèrent la Gonadotrophin Releas­ing Hor­mone (GnRH). Ils sont par­ti­c­uliers dès leur nais­sance : ils ne se for­ment pas dans le cerveau mais dans le nez. Ils migrent ensuite au cours de la vie fœtale vers l’hypothalamus. Spé­ci­aux encore par leur organ­i­sa­tion : con­traire­ment à la plu­part des neu­rones spé­cial­isés, ils ne con­stituent pas de noy­aux. Ils se dis­sémi­nent entre le bulbe olfac­t­if et l’hypothalamus. Spé­ci­aux tou­jours parce que, mal­gré cette organ­i­sa­tion non con­ven­tion­nelle, ils se coor­don­nent pour con­trôler la sécré­tion des hor­mones gonadotropes. 

Les neu­rones à GnRH ne tra­vail­lent pas seuls. Ils s’associent à d’autres neu­rones, qui captent les infor­ma­tions du reste du corps et du monde extérieur. En cas de besoin, ils peu­vent ain­si met­tre la fonc­tion repro­duc­tive en veille, afin de ne pas gaspiller de pré­cieuses ressources à un moment défa­vor­able à la procréation.

Les cel­lules gliales assurent la créa­tion et l’entretien des con­nex­ions synap­tiques entre les neu­rones. Un rôle cru­cial mais frag­ile qui fran­chit un cap cri­tique dès la deux­ième semaine après la nais­sance. A ce moment-là, les neu­rones à GnRH sécrè­tent un pic d’hormones. On nomme ce phénomène « mini puberté ». Il sem­ble sig­naler que la nais­sance s’est bien déroulée et que le corps peut pour­suiv­re la crois­sance des organes repro­duc­teurs et du cerveau en général. Au niveau de l’hypothalamus, c’est le moment où les astro­cytes se col­lent aux neu­rones à GnRH pour y rester toute leur vie.  

Cette mini puberté peut être per­tur­bée par une nais­sance pré­maturée, expli­quant peut-être la vul­néra­bil­ité aux mal­adies non trans­mis­si­bles des enfants nés trop tôt, comme les trou­bles de l’apprentissage ou du métab­o­lisme. Elle est aus­si sen­si­ble à l’environnement chim­ique. Une famille de molécules chim­iques inquiète tout par­ti­c­ulière­ment : les per­tur­ba­teurs endocriniens – de com­posés très sou­vent présents dans les matières plas­tiques qui ressem­blent à des molécules du sys­tème hor­mon­al. Ils altèrent ain­si la com­mu­ni­ca­tion entre les organes, par exem­ple en se faisant pass­er pour une hor­mone sex­uelle ou en blo­quant la liai­son de celle-ci avec son récepteur.

Chez le rat, des études ont mon­tré que l’exposition aux per­tur­ba­teurs endocriniens empêche l’association entre astro­cytes et neu­rones à GnRH. Cela se traduit par un retard de la puberté et des prob­lèmes de fer­til­ité chez l’adulte, sans que le fonc­tion­nement des neu­rones à GnRH seuls ne sem­ble altéré. 

Qu’en est-il chez l’humain ? C’est une ques­tion à laque­lle nous essayons de répon­dre grâce au pro­jet de la fédéra­tion hos­pi­ta­lo-uni­ver­si­taire « 1 000 jours pour la san­té : pren­dre soin avant de soign­er », menée par les uni­ver­sités de Lille et d’Amiens, l’Inserm, l’Hôpital Jeanne de Flan­dre du CHU de Lille et coor­don­né par Lau­rent Storme.  L’ob­jec­tif est d’étudier l’exposition des enfants au cours des 1 000 pre­miers jours de leur vie et d’accompagner les familles pour lim­iter la présence de sub­stances tox­iques dans leur environnement.

D’autres études ont déjà révélé l’importance de l’environnement chim­ique sur les enfants, en par­ti­c­uli­er celles d’Anne-Simone Par­ent en Bel­gique. Avec son équipe, elle a mon­tré que les enfants migrants, adop­tés ou qui accom­pa­g­naient leurs par­ents, déclen­chaient une puberté pré­coce lorsqu’ils s’installaient en Bel­gique vers l’âge de 5 ou 6 ans. Il sem­ble que le change­ment d’exposition aux per­tur­ba­teurs endocriniens, très présentes en Afrique et en Asie (prin­ci­pale­ment dans les pes­ti­cides), explique ce phénomène. Les per­tur­ba­teurs blo­quent la mat­u­ra­tion repro­duc­trice. Lorsque leur con­cen­tra­tion baisse dans l’environnement des enfants, cette inhi­bi­tion est lev­ée et le cerveau ini­tie une puberté complète. 

En revanche, chez les enfants nés et vivant en Europe, ces pro­duits sem­blent retarder la puberté. Leur action est com­plexe pour plusieurs raisons. D’une part, nous sommes tous exposés à dif­férentes molécules, à des dos­es vari­ables. C’est un cock­tail chim­ique qu’il faut appréhen­der. D’autre part, par leur inter­ac­tion avec le sys­tème hor­mon­al, ils n’agissent pas de manière linéaire. Leur activ­ité est décrite par une courbe en forme de U ou de U inver­sé.  L’effet sem­ble être max­i­male pour les con­cen­tra­tions faibles, surtout lors des fenêtres de vul­néra­bil­ité, comme la mini puberté. 

Comme la nôtre, des études dif­fi­ciles, tant à men­er, dans un con­texte où l’exposition est inévitable, qu’à inter­préter, à cause de ces effets vari­ables dans le temps et selon le cock­tail, sont en cours. Elle ne se lim­i­tent pas à l’analyse des effets de cette pol­lu­tion sur les fonc­tions repro­duc­tri­ces. Comme nous l’avons expliqué, la mat­u­ra­tion du cerveau est intime­ment liée à la matu­rité des gonades. Les per­tur­ba­teurs endocriniens sont ain­si les prin­ci­paux sus­pects dans l’épidémie d’autisme observée aux États-Unis. Nous espérons que l’élucidation des mécan­ismes d’actions de ces pol­lu­ants sur le cerveau et le développe­ment en général aidera la société à mieux s’en protéger.

Propos recueillis par Agnès Vernet

Pour en savoir plus :

• GnRH neu­rons recruit astro­cytes in infan­cy to facil­i­tate net­work inte­gra­tion and sex­u­al mat­u­ra­tion. Pel­le­gri­no et al., Nature Neu­ro­science 2021. doi: 10.1038/s41593-021–00960‑z
• Cel­lu­lar and mol­e­c­u­lar fea­tures of EDC expo­sure: con­se­quences for the GnRH net­work. Lopez-Rodriguez et al. Nature Rewiews 2021. doi: 10.1038/s41574-020–00436‑3