Quand les mathématiques soignent la médecine

Chaque indi­vi­du est unique… et cela com­plique un peu la recherche cli­nique. En effet, pour mesu­rer l’efficacité d’un médi­ca­ment, on réa­lise des essais cli­niques grâce à des volon­taires. Mais cette mesure est dif­fi­cile, car tout le monde ne réagit pas de la même manière à un trai­te­ment. Cer­tains mani­festent des effets clairs, quand d’autres y semblent insen­sibles ou y réagissent mal. Pour com­prendre l’effet d’un médi­ca­ment, il faut donc com­prendre cette varia­bi­li­té d’un indi­vi­du à l’autre. C’est le défi que tente de rele­ver Marc Lavielle, du Centre de mathé­ma­tiques appli­quées de l’École poly­tech­nique et direc­teur de recherche à l’INRIA.

Mathé­ma­tiques à l’appui, il aide les méde­cins et les bio­lo­gistes à mieux com­prendre les effets des médi­ca­ments qu’ils testent. « J’analyse des don­nées d’essais cli­niques, par exemple de phase 1 qui impliquent peu de patients. Puis avec mes col­la­bo­ra­teurs, je modé­lise la phar­ma­co­ci­né­tique du médi­ca­ment. » Algo­rithmes et sta­tis­tiques lui per­mettent ain­si de repro­duire numé­ri­que­ment le deve­nir du médi­ca­ment dans le corps. « Grâce à ce modèle, il sera pos­sible d’optimiser la construc­tion de la phase 2 et donc d’augmenter les chances d’obtenir un résul­tat signi­fi­ca­tif ». Car décou­vrir au bout de plu­sieurs semaines de tra­vail que l’on ne sait tou­jours pas si un médi­ca­ment est effi­cace ou non est l’une des grandes craintes de la recherche clinique.

Pour évi­ter cet écueil, Marc Lavielle pro­pose de mieux prendre en compte la diver­si­té des indi­vi­dus. Il s’agit de trou­ver com­ment on peut choi­sir les patients qui répondent le mieux au trai­te­ment et évi­ter ceux qui risquent des effets secon­daires. Mais ce n’est pas facile à déter­mi­ner. Il faut com­prendre quels signes bio­lo­giques ou quels gènes per­mettent de pré­dire la réponse d’un indi­vi­du. Carac­té­ri­ser ces effets est au cœur de la démarche de méde­cine per­son­na­li­sée : lorsque le médi­ca­ment sera auto­ri­sé, les méde­cins ne le pres­cri­ront qu’aux per­sonnes sus­cep­tibles d’y réagir favorablement.

Inté­grer la varia­bi­li­té interindividuelle

Les tra­vaux de Marc Lavielle reposent sur ce qu’on appelle « les modèles à effet mixte », et que l’on peut repré­sen­ter avec un gra­phique. « Tous les modèles ont la même forme. Ils com­mencent par la phase d’absorption du médi­ca­ment, sa dis­tri­bu­tion dans l’organisme puis sa méta­bo­li­sa­tion et, enfin, son éli­mi­na­tion. » Mais pour chaque per­sonne étu­diée, ce modèle change un peu. « Selon les indi­vi­dus, des para­mètres varient : cer­taines per­sonnes vont absor­ber le médi­ca­ment plus len­te­ment, d’autres vont l’éliminer plus vite, etc. »

Ces dif­fé­rences seront par­fois expli­quées par des para­mètres clas­siques de la méde­cine, comme le poids du patient. Mais avec le déve­lop­pe­ment des nou­velles tech­niques de séquen­çage de l’ADN, on peut désor­mais éga­le­ment iden­ti­fier d’autres variables, appar­te­nant à la géné­tique. « La phar­ma­co­gé­né­tique, cherche à uti­li­ser des infor­ma­tions géné­tiques pour com­prendre pour­quoi cer­tains patients répondent à un trai­te­ment et pas d’autres », explique-t-il. « La pro­ba­bi­li­té de suc­cès du modèle va dépendre de notre capa­ci­té à expli­quer la varia­bi­li­té entre les indi­vi­dus. »

Pour cela, le cher­cheur nour­rit ses outils mathé­ma­tiques avec des don­nées bio­lo­giques. « Il est fon­da­men­tal de tra­vailler avec des spé­cia­listes du domaine pour inter­pré­ter les résul­tats et s’attacher aux para­mètres qui ont du sens d’un point de vue bio­lo­gique », insiste Marc Lavielle.

Opti­mi­ser la recherche clinique

Les termes du pro­blème sont posés, il ne reste qu’à trou­ver la bonne équa­tion, celle qui décrit le deve­nir du médi­ca­ment ou l’évolution de la tumeur au cours du temps, tout en inté­grant la manière dont ces pro­ces­sus varient d’un indi­vi­du à l’autre. Ici se niche l’art du mathé­ma­ti­cien. Après cela, il pour­ra retour­ner pré­sen­ter son outil de simu­la­tion aux médecins.

« Avec ces modèles, on peut géné­rer des patients vir­tuels et simu­ler leur réponse », pré­cise Marc Lavielle. On parle alors d’essais cli­niques vir­tuels. « L’avantage des patients vir­tuels, c’est qu’on peut leur don­ner n’importe quel trai­te­ment, cela ne fera pas de mal… On s’affranchit des contraintes éthiques, et sur­tout on gagne du temps ! » Un modèle numé­rique s’exécute en quelques secondes, à com­pa­rer aux uns ou deux ans exi­gés en vie réelle par une phase 1 – qui étu­die la tolé­rance au médi­ca­ment et aide à défi­nir la dose et la fré­quence d’ad­mi­nis­tra­tion recom­man­dées pour les études suivantes.

Ces modèles peuvent être appli­qués à tous les essais cli­niques, en méde­cine per­son­na­li­sée ou non. « Mais lorsqu’ils sont construits à par­tir des don­nées d’un essai de phase 3 [qui éva­lue l’efficacité du trai­te­ment], c’est-à-dire des don­nées de mil­liers d’individus, on obtient une très belle des­crip­tion du com­por­te­ment du médi­ca­ment. », indique Marc Lavielle. « En com­bi­nant les infor­ma­tions cli­niques d’un patient par­ti­cu­lier avec celles de l’essai cli­nique, on sera plus tard en mesure de pré­voir sa réponse au trai­te­ment. »

Pré­dire la réponse des patients

C’est l’opportunité d’identifier les patients sus­cep­tibles de répondre à un trai­te­ment, de mani­fes­ter des effets secon­daires ou de déve­lop­per des résis­tances. Autant de ques­tions cli­niques impor­tantes. Résul­tat : la recherche bio­mé­di­cale manque de mathé­ma­ti­ciens. Ce n’est donc pas un hasard si le géant bio­phar­ma­ceu­tique Sano­fi finance depuis décembre 2019 un pro­gramme de mécé­nat auprès de l’Institut Poly­tech­nique sur le thème « Inno­va­tion numé­rique et science des don­nées en santé ».

En paral­lèle, des start-ups inves­tissent la ques­tion. Les idées de Marc Lavielle, asso­ciées à celles de Jérôme Kali­fa ont ain­si don­né nais­sance à Lixoft en 2011. L’entreprise com­mer­cia­lise ain­si un logi­ciel d’aide à la concep­tion d’essais cli­niques. Elle pour­rait aus­si se lan­cer sur le mar­ché des dis­po­si­tifs médi­caux avec un outil pour iden­ti­fier, à par­tir de leurs don­nées bio­lo­giques, les patients les plus sus­cep­tibles de répondre ou non à un trai­te­ment. Jona­than Chau­vin, son PDG, raconte : « Nous sommes encore en train de réflé­chir à cette option. Mais cela implique beau­coup de contraintes régle­men­taires ». Un autre cal­cul stratégique.