La pollution laisse-t-elle des traces sur notre ADN ?

L’épigénétique le mon­tre : l’environnement peut influ­encer l’expression des gènes. Est-ce aus­si le cas pour l’exposition à des molécules tox­iques ? Cette ques­tion sim­ple donne lieu à des répons­es de recherche com­plex­es et oblige les autorités régle­men­taires à repenser leurs méth­odes tan­dis que l’inquiétude du pub­lic grandit. 

Voilà une dizaine d’années que l’on soupçonne que la pol­lu­tion laisse sa mar­que dans l’épigénome. Tout a com­mencé avec l’observation chez des rongeurs ges­tantes de mod­i­fi­ca­tions des mar­ques épigéné­tiques après leur expo­si­tion à un fongi­cide, la vin­clo­zo­line. Plus éton­nant, ces altéra­tions étaient main­tenues chez leur descen­dance et pou­vaient être observées même qua­tre généra­tions plus tard, c’est-à-dire chez des ani­maux n’ayant jamais vu le pol­lu­ant¹². Ces travaux ont fait l’ob­jet de nom­breux débats. Quelle portée peut-on leur attribuer alors qu’ils s’appuient sur une expo­si­tion à des dos­es très élevées ? Plus de 15 ans après pub­li­ca­tion, leurs résul­tats restent val­ables chez la souris, mais leur extrap­o­la­tion à l’espèce humaine est délicate.

D’une part, parce que l’éthique inter­dit de repro­duire une expéri­ence d’exposition con­trôlée sur des humains. D’autre part, parce que l’exposition réelle de la pop­u­la­tion con­siste prin­ci­pale­ment en des dos­es faibles à moyennes de dif­férents pro­duits act­ifs d’un point de vue biologique tout au long de la vie. La ques­tion de l’impact trans­généra­tionnel de l’exposition aux pol­lu­ants tels qu’observé chez les rongeurs reste donc ouverte dans l’espèce humaine. Les épidémi­ol­o­gistes s’interrogent sur la manière de con­stru­ire une cohorte afin de rechercher un tel effet. C’est en théorie pos­si­ble, mais pour se don­ner toutes les chances de mesur­er un sig­nal sta­tis­tique­ment sig­ni­fi­catif, il faudrait recruter un grand nom­bre de per­son­nes ayant subi une expo­si­tion pré­cise durant la péri­ode péri­na­tale et dont la descen­dance en serait épargnée…

Peut-on iden­ti­fi­er la mécanique molécu­laire en jeu ? Là aus­si, les travaux sont com­plex­es. Il existe plusieurs hypothès­es. La pre­mière sug­gère que les pro­duits tox­iques mod­i­fient le métab­o­lisme ce qui impacterait les mécan­ismes d’installation des mar­ques, par exem­ple en mod­i­fi­ant la disponi­bil­ité des don­neurs de groupes méthyle, entrainant une per­tur­ba­tion de la fréquence des méthy­la­tions de l’ADN. Une autre hypothèse se con­cen­tre sur le rôle de la mito­chon­drie et donc de la res­pi­ra­tion. Cet organ­ite³ intra­cel­lu­laire, dont le rôle prin­ci­pal est de pro­duire de l’énergie par le biais de la res­pi­ra­tion en util­isant l’oxygène cap­té dans l’air, est au car­refour de plusieurs voies métaboliques et peut ain­si influ­encer les mécan­ismes de méthy­la­tion de l’ADN. Ces deux mécan­ismes pour­raient con­tribuer à inscrire l’exposition aux pol­lu­ants dans le fonc­tion­nement des cel­lules. Leur part respec­tive selon le type d’exposition fait actuelle­ment l’objet de nom­breuses recherches. 

Un autre sujet très dis­cuté est celui du main­tien d’une généra­tion à l’autre de cette mémoire de l’exposition aux pol­lu­ants, la ques­tion de l’hérédité trans­généra­tionnelle des change­ments épigéné­tiques provo­qués par la pol­lu­tion. His­torique­ment, nous pen­sions avec cer­ti­tude que les mar­ques épigéné­tiques étaient effacées lors de la for­ma­tion des gamètes. La cel­lule œuf qui donne nais­sance à l’embryon était donc décrite comme dépourvue du passé épigéné­tique des deux par­ents. Mais ce gom­mage est-il total ? Cer­tains chercheurs sup­posent que cer­taines mar­ques pour­raient se main­tenir et donc pass­er à la généra­tion suiv­ante. Cette hypothèse est actuelle­ment à l’é­tude. Elle per­me­t­trait de dépass­er l’exposition fœtale pour com­pren­dre la trans­mis­sion trans­généra­tionnelle de cer­taines altéra­tions épigénétiques.

Ces recherch­es, essen­tielles pour doc­u­menter le phénomène à par­tir de don­nées de la vie réelle, sont extrême­ment onéreuses chez l’humain et n’ont pas encore com­pléte­ment démon­tré l’existence d’un lien de causal­ité. Cer­tains mécan­ismes sont con­nus, comme ceux où des com­posants de la fumée de cig­a­rette altèrent la sig­nal­i­sa­tion cel­lu­laire même en cas de tabag­isme pas­sif. Mais, une démon­stra­tion ponctuelle ne suf­fit pas à répon­dre à la ques­tion glob­ale. Il est donc cru­cial d’engager ces études de cohort­es d’ampleur, bien qu’elles soient risquées en ter­mes de résul­tats significatifs.

Il s’agit égale­ment de faire le lien entre l’exposition et l’altération de l’épigénétique. Cette ques­tion est l’objet de travaux que je mène avec mes col­lègues du lab­o­ra­toire Tox­i­c­ité Envi­ron­nemen­tale, Cibles Thérapeu­tiques, Sig­nal­i­sa­tion Cel­lu­laire et Bio­mar­queurs (T3S, Inserm/ Uni­ver­sité de Paris). Nous cher­chons ain­si à établir le lien entre l’exposome, c’est-à-dire la somme des pol­lu­tions, mais aus­si des autres stress (physique, ther­mique, psy­choso­ci­aux…) aux­quels sont soumis un indi­vidu et les altéra­tions poten­tielles de son épigénome [la somme de toutes les mod­i­fi­ca­tions épigéné­tiques sur le génome].

Tous ces travaux inter­ro­gent évidem­ment l’innocuité épigéné­tique des pro­duits man­u­fac­turés. Pour être disponibles sur le marché européen, ces derniers doivent être con­sid­érés comme sans dan­ger par les autorités régle­men­taires. Or, du point de vue de l’épigénétique, cer­tains sig­naux, bien que sus­pects, ne sont pas pris en compte dans les cahiers des charges d’évaluation. C’est le cas des effets des cock­tails de pol­lu­ants, mais aus­si des effets mito­chon­dri­aux de ces pro­duits. La sci­ence régle­men­taire doit évoluer, en inté­grant rapi­de­ment les don­nées fiables pro­duites par la recherche académique.