Vaccin ARN messager : comment ça marche ?

Les vac­cins con­tre le coro­n­avirus respon­s­able du Covid-19 ont mis en lumière une molécule biologique qui porte de nom­breux espoirs pour la préven­tion con­tre cer­taines mal­adies graves et pour l’industrie phar­ma­ceu­tique. Mais l’histoire de cette décou­verte ne com­mence pas en 2020. « Les vac­cins ARN mes­sagers (ARNm) sont le fruit de 20 ans de recherch­es académiques », racon­te Marc Graille spé­cial­iste des ARN au sein du Lab­o­ra­toire de biolo­gie struc­turale de la cel­lule (CNRS/Ecole Poly­tech­nique). Ces molécules exis­tent naturelle­ment chez toutes les espèces vivantes. « Elles trans­met­tent l’infor­ma­tion entre l’ADN et les pro­téines, les pro­duits fin­aux qui assurent le fonc­tion­nement de la cel­lule », pré­cise le spé­cial­iste. C’est donc parce qu’elles font le lien entre l’information géné­tique, enfer­mée dans le noy­au, et le reste de la cel­lule que ces molécules sont « mes­sagers ». Et comme elles com­man­dent la fab­ri­ca­tion des pro­téines, les molécules effec­tri­ces de la biolo­gie, une famille qui intè­gre aus­si bien les enzymes que les récep­teurs, elles intéressent beau­coup le monde biomédical. 

« Les vac­cins ARNm sont pos­si­bles grâce à deux prin­ci­pales décou­vertes. D’une part, la mise au point de sys­tèmes d’encapsulation pour injecter des ARNm de syn­thèse dans les cel­lules. Et d’autre part, la trans­for­ma­tion de com­posants des ARNm pour con­trôler leur dégra­da­tion », explique Marc Graille. Car ces molécules, omniprésentes dans le monde vivant, sont rapi­de­ment dégradées par l’organisme. « Les ARNm endogènes [venant de l’intérieur] des mam­mifères présen­tent des petites mod­i­fi­ca­tions chim­iques qui évi­tent qu’ils soient recon­nus comme exogènes [venant de l’extérieur] par le sys­tème immu­ni­taire et donc élim­inés trop rapi­de­ment », explique le spécialiste. 

Katal­in Karikó et Drew Weiss­man, deux chercheurs de l’université de Penn­syl­vanie, ont décou­vert ce phénomène et pro­posé une stratégie pour mod­i­fi­er les ARNm de syn­thèse. Grâce à ces travaux, leur cote, dans les paris con­cer­nant les prochains prix Nobel de médecine, est très élevée. « Cette décou­verte a été déci­sive. Si la pandémie s’était déclarée 5 ans aupar­a­vant, nous auri­ons été inca­pable de pro­duire des vac­cins à ARNm aus­si effi­caces », pré­cise Marc Graille. 

Mais mal­gré ces trans­for­ma­tions chim­iques, les ARN restent des molécules frag­iles. Cette pro­priété par­ticipe à leur intérêt bio­médi­cal. « C’est un peu fou d’essayer d’injecter des molécules aus­si frag­iles, recon­naît Marc Graille. Ces molécules ne s’accumulent pas et se dégradent naturelle­ment entre quelques dizaines de min­utes et deux jours selon l’ARNm », ajoute-t-il. Cette faible durée de vie dans l’organisme réduit le risque d’effets indésir­ables à long terme.

Les ARNm sont donc lus dans la cel­lule pour for­mer des pro­téines. Dans le cas des vac­cins à ARNm, ce sont ces molécules codées dans la séquence d’ARNm qui pro­duisent la réac­tion immu­ni­taire respon­s­able de la vac­ci­na­tion, c’est-à-dire de la recon­nais­sance et la mémori­sa­tion d’un mar­queur du pathogène. Cette molécule intéresse la vac­ci­nolo­gie, car « l’immunogénicité est inhérente à l’ARNm lui-même », indique Chan­tal Pichon, la spé­cial­iste française des ARNm thérapeu­tiques, chercheuse CNRS et pro­fesseure à l’Université d’Orléans. « Même en util­isant des bases mod­i­fiées décou­vertes par Katal­in Karikó, l’ARNm syn­thé­tique ne ressem­ble pas tout à fait aux ARNm endogènes. Il garde un car­ac­tère immunos­tim­u­la­teur, ce qui per­met de faire des vac­cins sans avoir besoin d’adjuvant. » Ain­si la molécule d’ARNm stim­ule la réac­tion immu­ni­taire au moment de l’injection, amélio­rant ain­si l’efficacité de la vaccination.

Chan­tal Pichon pour­suit « la struc­ture des ARNm est con­nue. Elle se présente sous forme d’unités dont la séquence peut être opti­misée en fonc­tion de l’application. Cette struc­ture per­met de faire facile­ment des con­struc­tions, un peu comme des briques de lego. Pour un domaine d’application don­née, une fois la struc­ture de l’ARNm opti­misée, on peut chang­er facile­ment la séquence codante en fonc­tion de la pro­téine qu’on souhaite pro­duire dans la cel­lule ». Cette molécule peut donc en théorie être util­isée pour de très nom­breuses applications.

D’ailleurs, le virus respon­s­able du Covid-19, le Sars-Cov2, n’était pas le pre­mier pathogène pour lequel cette stratégie était envis­agée. « La lit­téra­ture regorge d’études pré­clin­iques tes­tant des vac­cins à ARNm con­tre la grippe, le chikun­gun­ya, Zika, Ebo­la ou le VIH, pré­cise Chan­tal Pichon. Si le SARS-Cov2 a été le pre­mier à aller jusqu’au bout, c’est parce que le con­texte pandémique a favorisé le finance­ment et les pris­es de risque en tes­tant plusieurs can­di­dats dans des phas­es de recherche clin­ique. Et plusieurs vac­cins ARNm ont pu être dévelop­pés en par­al­lèle ».

Dans le cas de la grippe, le vac­cin à ARNm est imag­iné pour deux straté­gies : pour des vac­cins saison­niers, c’est-à-dire des vac­cins pré­parés chaque année pour cibler des souch­es sup­posées majori­taires dans l’épidémie hiver­nale suiv­ante, ou pour un vac­cin uni­versel. « C’est le type de vac­cins que nous avions eu à pro­duire dans mon lab­o­ra­toire, dans le cadre d’un pro­jet européen. C’est une des pistes prin­ci­pales pour créer des vac­cins ARNm con­tre des mal­adies virales en s’affranchissant des prob­lèmes de vari­ants, indique la spé­cial­iste, c’est un chal­lenge parce qu’il faut trou­ver un ARNm pour stim­uler une réponse effi­cace quel que soit le vari­ant viral ». D’autres développe­ments s’intéressent aux sys­tèmes d’encapsulation. Dans le futur, ils aideront au relargage lent des ARN afin de pro­duire des effets à long terme. On peut égale­ment créer des sys­tèmes avec le matériel néces­saire pour ampli­fi­er l’ARN.  « C’est déjà pos­si­ble dans les lab­o­ra­toires de recherche », déclare Chan­tal Pichon. Il sera alors peut-être pos­si­ble d’utiliser des ARN pour com­penser des molécules faisant défaut afin de soign­er des mal­adies liées au vieil­lisse­ment ou des mal­adies géné­tiques. Pour ces dernières, « des essais clin­iques sont en cours pour soign­er l’ischémie myocardique (crise car­diaque) ou la muco­vis­ci­dose », pré­cise-t-elle. Le futur bio­médi­cal de cette molécule sem­ble bien assuré.